• 體內T 細胞耗竭

格拉斯納，A.，等。(2018)?！癗Kp46 受體介導的自然殺傷細胞產生的干擾素-γ 增加纖連蛋白 1 以改變腫瘤結構和控制轉移。" 免疫 48(1)：107-119 e104。

自然殺傷 (NK) 細胞是先天淋巴細胞，它們在人類腫瘤中的存在與更好的預后相關。然而，NK細胞在體內控制腫瘤的機制尚不清楚。在這里，我們在人類和小鼠中使用反射共聚焦顯微鏡 (RCM) 成像來可視化體內腫瘤結構。我們證明了通過 NK 細胞受體 NKp46（人）和 Ncr1（小鼠）的信號傳導誘導了瘤內 NK 細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）。NKp46 和 Ncr1 介導的 IFN-γ 產生導致腫瘤中細胞外基質蛋白纖連蛋白 1 (FN1) 的表達增加，這改變了原發(fā)腫瘤結構并導致轉移灶形成減少。向荷瘤小鼠注射 IFN-γ 或在小鼠 NK 細胞中轉基因過表達 Ncr1 導致轉移形成減少。因此，我們已經(jīng)定義了 NK 細胞介導的體內轉移控制機制，這可能有助于開發(fā)依賴于 NK 細胞的癌癥療法。

• 體外T 細胞刺激/激活

Lacher, SM, 等。(2018)。“NF-κB 誘導激酶 (NIK) 是影響 F-肌動蛋白動力學和 TCR 信號的 T 細胞活化的重要轉錄后調節(jié)劑。" J Autoimmun 94：110-121。

NF-kappaB 誘導激酶 (NIK) 是非經(jīng)典 NF-kappaB 通路的關鍵蛋白，對淋巴結和其他次級免疫器官的發(fā)育很重要。我們闡明了 NIK 在使用 T 細胞特異性 NIK 缺陷 (NIK(DeltaT)) 小鼠的 T 細胞中的具體作用。盡管顯示淋巴器官的正常發(fā)育，NIK(DeltaT) 小鼠對中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫的誘導具有抗性。來自 NIK(DeltaT) 小鼠的 T 細胞缺乏晚期啟動，未能上調 T-bet 并遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。激活的 NIK(-/-) T 細胞的蛋白質組學分析顯示參與免疫突觸形成的蛋白質的表達失調：特別是參與細胞骨架動力學的蛋白質。與此一致，我們發(fā)現(xiàn) NIK 缺陷的 T 細胞在 Zap70、LAT、AKT、TCR 接合時的 ERK1/2 和 PLCgamma。因此，我們的數(shù)據(jù)揭示了 NIK 在 T 細胞啟動和分化中迄今為止未知的功能。

• 體外T 細胞刺激/激活

溫德蘭，K.，等。(2018)?！靶叵偕掀ぜ毎械囊朁S酸信號調節(jié)胸腺生成。" J Immunol 201(2): 524-532。

盡管胸腺上皮細胞 (TEC) 在 T 細胞發(fā)育中起重要作用，但調節(jié) TEC 分化和體內平衡的信號仍未*了解。在這項研究中，我們展示了維生素 A 代謝物視黃酸 (RA) 在 TEC 穩(wěn)態(tài)中的關鍵體內作用。在 TEC 中沒有 RA 信號傳導的情況下，皮質 TEC (cTEC) 和 CD80(lo)MHC II(lo) 類髓質 TEC 顯示出基因表達的亞組特異性改變，其中 cTEC 包括參與上皮增殖、發(fā)育和分化的基因. TEC 無法對 RA 產生反應的小鼠表現(xiàn)出 cTEC 增殖增加、干細胞 Ag-1(hi) cTEC 積累，以及在生命早期，髓質 TEC 數(shù)量減少。這些改變導致生命早期胸腺細胞數(shù)量減少，年輕和成年小鼠中 CD4 單陽性和 CD8 單陽性數(shù)量的減少，并提高了 TCR 刺激后外周 CD8(+) T 細胞的存活率。總的來說，我們的結果將 RA 鑒定為 TEC 穩(wěn)態(tài)的調節(jié)劑，這對 TEC 功能和正常胸腺生成至關重要。

• 體外T 細胞刺激/激活

Ron-Harel, N. 等。(2016)?！熬€粒體生物發(fā)生和蛋白質組重塑促進 T 細胞活化的單碳代謝。" 細胞代謝表 24（1）：104-117。 

幼稚 T 細胞刺激激活合成代謝以促進從靜止到生長和增殖的過渡。在這里我們顯示幼稚的CD4(+) T 細胞激活誘導線粒體生物發(fā)生和重塑的*程序。使用質譜法，我們量化了 T 細胞活化過程中的蛋白質動力學。我們發(fā)現(xiàn)在 T 細胞活化的前 24 小時內線粒體蛋白質組發(fā)生了實質性的重塑，以產生具有*代謝特征的線粒體，其中單碳代謝是*誘導的途徑。由絲氨酸喂養(yǎng)的補救途徑和線粒體一碳代謝有助于嘌呤和胸苷的合成，從而使 T 細胞增殖和存活。線粒體絲氨酸分解代謝酶 SHMT2 的遺傳抑制損害了培養(yǎng)中 T 細胞的存活和體內抗原特異性 T 細胞豐度。因此，在 T 細胞活化過程中，線粒體蛋白質組重塑會產生具有增強的單碳代謝的特化線粒體，這對 T 細胞活化和存活至關重要。

• 體外T 細胞刺激/激活

敬畏，O.，等。(2015)?！癟 濾泡輔助細胞中的 PU.1 表達限制了 CD40L 依賴性生發(fā)中心 B 細胞的發(fā)育。" J免疫學。 

PU.1 是一種 ETS 家族轉錄因子，對多種造血細胞譜系的發(fā)育很重要。以前的工作證明了 PU.1 在促進 Th9 發(fā)育和限制 Th2 細胞因子產生方面的關鍵作用。PU.1 在其他 Th 譜系中是否具有功能尚不清楚。在這項研究中，我們檢查了 PU.1 在 CD4+ T 細胞中異位表達的影響，并觀察到與 T 濾泡輔助 (Tfh) 細胞功能相關的基因表達降低，包括 Il21 和 Tnfsf5（編碼 CD40L）。來自在 T 細胞中缺乏 PU.1 表達的條件性突變小鼠的 T 細胞 (Sfpi1lck-/-) 證明體外 CD40L 和 IL-21 的產生增加。在佐劑依賴性或佐劑非依賴性免疫后，我們觀察到 Sfpi1lck-/- 小鼠的 Tfh 細胞數(shù)量增加，生發(fā)中心 B 細胞（GCB 細胞）增加，體內抗體產量增加。與對照小鼠相比，這與來自 Sfpi1lck-/- 小鼠的 Tfh 細胞中 IL-21 和 CD40L 的表達增加相關。最后，雖然阻斷 IL-21 不會影響 Sfpi1lck-/- 小鼠中的 GCB 細胞，但免疫 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治療降低了 GCB 細胞數(shù)量和 Ag 特異性 Ig 濃度?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明 PU.1 在 Tfh 細胞、生發(fā)中心和 Tfh 依賴性體液免疫的功能中具有抑制作用。免疫的 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治療降低了 GCB 細胞數(shù)量和 Ag 特異性 Ig 濃度?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明 PU.1 在 Tfh 細胞、生發(fā)中心和 Tfh 依賴性體液免疫的功能中具有抑制作用。免疫的 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治療降低了 GCB 細胞數(shù)量和 Ag 特異性 Ig 濃度?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明 PU.1 在 Tfh 細胞、生發(fā)中心和 Tfh 依賴性體液免疫的功能中具有抑制作用。

• 體外T 細胞刺激/激活

顧，AD，等。(2015)。“轉錄因子 Smad4 在 T 細胞功能中的關鍵作用，與轉化生長因子 β 受體信號無關。" 免疫 42(1)：68-79。 

轉化生長因子-β (TGF-β) 抑制 T 細胞功能以維持自身耐受性并促進腫瘤免疫逃避。然而，TGF-β 信號轉導的轉錄因子成分 Smad4 如何調節(jié) T 細胞功能仍不清楚。在這里，我們已經(jīng)證明了 Smad4 在自身免疫和抗腫瘤免疫過程中促進 T 細胞功能方面的重要作用。Smad4 缺失挽救了由轉化生長因子-β 受體 (TGF-betaR) 缺失和 T 細胞介導的腫瘤排斥反應導致的致命自身免疫。盡管 Smad4 對于 T 細胞生成、體內平衡和效應器功能來說是可有可無的，但它對于體外和體內激活后的 T 細胞增殖至關重要。轉錄因子 Myc 被鑒定為介導 Smad4 控制的 T 細胞增殖。因此，這項研究揭示了 T 細胞介導的自身免疫和腫瘤排斥需要 Smad4，這超出了當前的范式。它強調了 Smad4 在促進 T 細胞功能、自身免疫和抗腫瘤免疫方面的獨立于 TGF-betaR 的作用。

• 體外T 細胞刺激/激活

Huang, Y. 等人。(2015)?！癈RK 蛋白選擇性地調節(jié) T 細胞向發(fā)炎組織的遷移。" J Clin Invest 125(3): 1019-1032。

效應 T 細胞遷移到發(fā)炎部位會大大加劇炎癥性疾病中的組織破壞和疾病嚴重程度，包括移植物抗宿主病 (GVHD)。T 細胞遷移到這些位點在很大程度上取決于受調節(jié)的粘附和遷移，但在趨化因子受體下游協(xié)調這些功能的信號通路在很大程度上是未知的。使用條件敲除小鼠，我們發(fā)現(xiàn)缺乏接頭蛋白 CRK 和 CRK 樣 (CRKL) 的 T 細胞表現(xiàn)出降低的整合素依賴性粘附、趨化性和血腫。此外，這兩種密切相關的蛋白質表現(xiàn)出大量的功能冗余，因為這兩種蛋白質的異位表達挽救了缺乏 CRK 和 CRKL 的 T 細胞中的缺陷。我們確定 CRK 蛋白與 RAP 鳥嘌呤核苷酸交換因子 C3G 和粘附對接分子 CASL 協(xié)調以激活整合素調節(jié) GTPase RAP1。CRK 蛋白是效應 T 細胞運輸?shù)窖装Y部位所必需的，但不是遷移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 細胞的差異遷移導致有效的移植物抗白血病反應，且 GVHD 最小?？傊覀兊难芯拷Y果表明 CRK 家族蛋白選擇性地調節(jié)效應位點的 T 細胞粘附和遷移，并表明這些蛋白具有作為預防 GVHD 的治療靶點的潛力。CRK 蛋白是效應 T 細胞運輸?shù)窖装Y部位所必需的，但不是遷移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 細胞的差異遷移導致有效的移植物抗白血病反應，且 GVHD 最小?？傊覀兊难芯拷Y果表明 CRK 家族蛋白選擇性地調節(jié)效應位點的 T 細胞粘附和遷移，并表明這些蛋白具有作為預防 GVHD 的治療靶點的潛力。CRK 蛋白是效應 T 細胞運輸?shù)窖装Y部位所必需的，但不是遷移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 細胞的差異遷移導致有效的移植物抗白血病反應，且 GVHD 最小。總之，我們的研究結果表明 CRK 家族蛋白選擇性地調節(jié)效應位點的 T 細胞粘附和遷移，并表明這些蛋白具有作為預防 GVHD 的治療靶點的潛力。

• 體外T 細胞刺激/激活

• 免疫熒光

金玉等人。(2015)。“通過濾泡輔助 T 細胞調節(jié)易患狼瘡的 BXD2 小鼠的自身免疫生發(fā)中心反應。" PLoS 一 10(3): e0120294。

BXD2 小鼠自發(fā)產生自身抗體和隨后的腎小球腎炎，為研究自身免疫性狼瘡提供了有用的動物模型。盡管最初的研究表明 IL-17 和 Th17 細胞在介導 BXD2 小鼠的自身免疫性 B 細胞反應中起關鍵作用，但濾泡輔助性 T (Tfh) 細胞的作用仍未*了解。我們發(fā)現(xiàn) BXD2 小鼠中 Th17 細胞的頻率和循環(huán)中 IL-17 的水平與野生型小鼠相當。相比之下，與野生型小鼠相比，BXD2 小鼠中 PD-1+ CXCR5+ Tfh 細胞的頻率顯著增加，而前一組中 PD-1+ CXCR5+ Foxp3+ 濾泡調節(jié)性 T (Tfr) 細胞的頻率降低。Tfh 細胞的頻率而不是 Th17 細胞的頻率與生發(fā)中心 B 細胞的頻率以及針對 dsDNA 的自身抗體水平呈正相關。更重要的是，從 BXD2 小鼠中分離的 CXCR5+ CD4+ T 細胞以 IL-21 依賴性方式誘導幼稚 B 細胞產生 IgG，而 CCR6+ CD4+ T 細胞則沒有這樣做。這些結果共同表明 Tfh 細胞而不是 Th17 細胞有助于 BXD2 小鼠的自身免疫生發(fā)中心反應。

• 體外T 細胞刺激/激活

劉，H.，等。(2015)?！懊庖呓宇^ SLP-76 在核孔復合細絲處與 SUMO-RANGAP1 結合，以調節(jié) T 細胞中轉錄因子的核輸入。" 摩爾細胞 59（5）：840-849。

雖然免疫細胞適配器調節(jié)近端 T 細胞信號，但尚未報道對核孔復合物 (NPC) 的直接調節(jié)。NPC 具有由 RanGAP1 和 RanBP2 組成的細胞質細絲，具有與細胞質介質相互作用的潛力。在這里，我們展示了免疫細胞適配器 SLP-76 直接與 NPC 細胞質纖維的 SUMO-RanGAP1 結合，并且這種相互作用是 T 細胞中最佳 NFATc1 和 NF-kappaB p65 核進入所必需的。透射電子顯微鏡顯示抗 CD3 激活的 T 細胞中大多數(shù) NPC 的抗 SLP-76 細胞質標記。此外，SUMO-RanGAP1 與 SLP-76 的 N 端賴氨酸 56 結合，其中最佳 RanGAP1-NPC 定位和 GAP 交換活動需要相互作用。雖然 SLP-76-RanGAP1 (K56E) 突變體對近端信號沒有影響，它損害了 NF-ATc1 和 p65/RelA 核進入以及對 OVA 肽的體內反應?？偟膩碚f，我們已經(jīng)確定 SLP-76 是 T 細胞核孔功能的直接調節(jié)劑。

• 體外T 細胞刺激/激活

徐，H.，等。(2015)。“通過轉錄因子 IRF4 和 IRF8 之間的相互拮抗來調節(jié)分叉 B 細胞軌跡。" 天然免疫學。doi：10.1038/ni.3287。

在識別抗原后，B 細胞進行分叉反應，其中一些細胞迅速分化為漿母細胞，而另一些細胞在生發(fā)中心 (GC) 中經(jīng)歷親和力成熟。在這里，我們確定了轉錄因子 IRF4 和 IRF8 之間的雙負反饋回路，其調節(jié)活化 B 細胞的初始發(fā)育分叉以及 GC 反應。IRF8 通過 B 細胞抗原受體 (BCR) 抑制信號傳導，促進與輔助 T 細胞的抗原特異性相互作用，并促進抗體親和力成熟，同時拮抗 IRF4 驅動的漿母細胞分化?；蚪M分析揭示了 IRF4 和 IRF8 在調節(jié)不同基因表達程序中的濃度依賴性作用。

• 體外T 細胞刺激/激活

Bertin, S. 等。(2014)?！半x子通道 TRPV1 調節(jié) CD4(+) T 細胞的激活和促炎特性。" Nat Immunol 15(11): 1055-1063。

TRPV1 是一種 Ca(2+) 可滲透通道，主要作為感覺神經(jīng)元中的疼痛受體進行研究。然而，它在其他細胞類型中的作用卻知之甚少。在這里我們發(fā)現(xiàn) TRPV1 在 CD4(+) T 細胞中功能表達，在那里它充當非存儲操作的 Ca(2+) 通道，并有助于 T 細胞抗原受體 (TCR) 誘導的 Ca(2+) 流入，TCR 信號傳導和 T 細胞活化。在 T 細胞介導的結腸炎模型中，TRPV1 促進了致結腸炎 T 細胞反應和腸道炎癥。此外，人類 CD4(+) T 細胞中 TRPV1 的遺傳和藥理學抑制概括了小鼠 Trpv1(-/-) CD4(+) T 細胞的表型。我們的研究結果表明，抑制 TRPV1 可能代表一種抑制促炎性 T 細胞反應的新治療策略。

• 體外T 細胞刺激/激活

Rabenstein, H., 等。(2014)。“CD4+ 和 CD8+ T 細胞抗原依賴性的不同動力學。" 免疫學雜志 192(8)：3507-3517。

通過 TCR 進行的 Ag 識別對于特定 T 細胞的擴增是必要的，這些 T 細胞隨后作為效應細胞和記憶細胞有助于適應性免疫。由于 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在啟動 APC 和 MHC 配體方面不同，我們并排比較了它們在擴增階段對銀持久性的要求。因此，在瞬時和連續(xù) TCR 信號后分析了 TCR 轉基因和多克隆小鼠 T 細胞的增殖和效應子分化。在同樣強烈的刺激下，CD4+ T 細胞增殖依賴于延長的 Ag 存在，而 CD8+ T 細胞能夠分裂并分化為效應細胞，盡管 Ag 呈遞中斷。CD4+ T 細胞增殖既不受 Th 譜系或記憶分化的影響，也不受共抑制信號或炎癥刺激缺失的影響。持續(xù)的 CD8+ T 細胞增殖真正獨立于自身肽/MHC 衍生信號。令人驚訝的廣泛轉錄差異也說明了子集差異，支持 CD8+ T 細胞更傾向于程序化擴增。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結合的 MHC 類限制肽相比，體內樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊?，我們的數(shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。令人驚訝的廣泛轉錄差異也說明了子集差異，支持 CD8+ T 細胞更傾向于程序化擴增。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結合的 MHC 類限制肽相比，體內樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊覀兊臄?shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。令人驚訝的廣泛轉錄差異也說明了子集差異，支持 CD8+ T 細胞更傾向于程序化擴增。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結合的 MHC 類限制肽相比，體內樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊覀兊臄?shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結合的 MHC 類限制肽相比，體內樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊覀兊臄?shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。這些 T 細胞數(shù)據(jù)表明 CD4+ 和 CD8+ T 細胞在處理 TCR 信號以促進增殖方面存在內在差異。我們還發(fā)現(xiàn)，與 I 類結合的 MHC 類限制肽相比，體內樹突狀細胞活化能更有效地延長 MHC II 類限制肽的呈遞?？傊?，我們的數(shù)據(jù)表明 CD4+ T 細胞需要持續(xù)刺激才能進行克隆擴增，而 CD8+ T 細胞可以在更短的 TCR 信號后分裂。

• 體外T 細胞刺激/激活

• 流式細胞術

唐，W.，等。(2014)?！鞍┑鞍缀娃D錄調節(jié)因子 Bcl-3 控制著自身免疫性 T 細胞的可塑性和致病性。" 豁免 41(4)：555-566。 

Bcl-3 是 IkappaB 家族的非典型成員，它通過與 p50 (NF-kappaB1) 或 p52 (NF-kappaB2) 同源二聚體結合來調節(jié)細胞核中的轉錄。盡管有證據(jù)證明 Bcl-3 的整體生理重要性，但對其細胞特異性功能或機制知之甚少。在這里，我們展示了 Bcl-3 在自身免疫中的 T 細胞內在功能。Bcl-3 缺陷 T 細胞未能在 T 細胞轉移誘導的結腸炎和實驗性自身免疫性腦脊髓炎中誘發(fā)疾病。對疾病的保護與產生細胞因子 IFN-γ 和 GM-CSF 的 Th1 細胞減少以及 Th17 細胞增加有關。雖然在缺乏 Bcl-3 的情況下，分化為 Th1 細胞不會受到損害，但分化的 Th1 細胞會轉化為致病性較低的 Th17 樣細胞，部分通過涉及 RORgammat 轉錄因子表達的機制。因此，Bcl-3 通過阻斷向 Th17 樣細胞的轉化來限制 Th1 細胞的可塑性并促進致病性，揭示了一種形成適應性免疫的*調節(jié)類型。

• 體外T 細胞刺激/激活

Vegran, F., 等。(2014)。“轉錄因子 IRF1 決定了 TH9 細胞的 IL-21 依賴性抗癌功能。" Nat Immunol 15(8): 758-766。

輔助性 T 細胞的 TH9 子集最初被證明有助于誘導自身免疫和過敏性疾病，但隨后的證據(jù)表明這些細胞也發(fā)揮抗腫瘤活性。然而，解釋其效應特性的分子事件是難以捉摸的。在這里，我們發(fā)現(xiàn)轉錄因子 IRF1 增強了 TH9 細胞的效應子功能并決定了它們的抗癌特性。在 TH9 偏態(tài)條件下，白細胞介素 1β (IL-1beta) 誘導轉錄因子 STAT1 的磷酸化和隨后 IRF1 的表達，后者與 Il9 和 Il21 的啟動子結合，并增強 TH9 分泌細胞因子 IL-9 和 IL-21細胞。此外，IL-1beta 誘導的 TH9 細胞以 IRF1 和 IL-21 依賴性方式發(fā)揮有效的抗癌功能。

• 體外T 細胞刺激/激活

伯杰，H.，等。(2013)。“PPARgamma 的 SOCS3 反式激活可防止 IL-17 驅動的癌癥生長。" 癌癥研究 73(12)：3578-3590。

n-3 脂肪酸二十二碳六烯酸 (DHA) 對轉錄因子 PPARgamma 的激活與控制促炎細胞因子分泌有關，但 PPARgamma 參與的細胞內信號通路尚未*表征。在這里，我們將適配器編碼基因 SOCS3 確定為 PPARgamma 的關鍵轉錄目標。PPARgamma 的 SOCS3 啟動子結合和基因反式激活與促炎性 T 輔助 (TH)17 細胞分化的抑制有關。因此，體外誘導的 TH17 細胞在 DHA 激活 PPARgamma 后顯示出 SOCS3 表達增加和產生白細胞介素 (IL)-17 的能力降低。此外，來自喂食富含 DHA 飲食的小鼠的幼稚 CD4 T 細胞顯示出較少的分化為 TH17 細胞的能力。在兩種不同的癌癥小鼠模型中，DHA 以 IL-17 依賴性方式阻止腫瘤生長和血管生成?？傊?，我們的結果揭示了一種新的分子途徑，通過該途徑，PPARgamma 誘導的 SOCS3 表達阻止了 IL-17 介導的癌癥生長。

• 體外T 細胞刺激/激活

Sledzinska, A. 等。(2013)。“TGF-β 信號傳導是 CD4(+) T 細胞穩(wěn)態(tài)所必需的，但對于調節(jié)性 T 細胞功能卻是不必要的。" PLoS 生物學 11(10)：e1001674。

TGF-β 被廣泛認為對于調節(jié)性 T (T(reg)) 細胞的維持和功能以及外周耐受性至關重要。小鼠胸腺發(fā)育過程中 TGF-β 受體 (TR) 的組成性消融突出了這一點，這會導致致命的自身免疫綜合征。在這里，我們描述了 TGF-β 驅動的外周耐受不受成熟 CD4(+) T 細胞上的 TGF-β 信號的調節(jié)。CD4(+) T 細胞上的誘導性 TR2 消融不會導致致命的自身炎癥。將這些缺乏 TR2 的 CD4(+) T 細胞轉移到淋巴細胞減少的接受者會導致結腸炎，但不會導致明顯的自身免疫。相比之下，TR2 的胸腺消融結合淋巴細胞減少導致致命的多器官炎癥。有趣的是，成熟 CD4(+) T 細胞上 TR2 的缺失不會導致 T(reg) 細胞群的崩潰，如在本構模型中觀察到的那樣。相反，觀察到調節(jié)和效應記憶 T 細胞池的顯著擴大。這種擴張是細胞內在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內抑制功能?？傊?，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。觀察到調節(jié)和效應記憶 T 細胞池的顯著擴大。這種擴張是細胞內在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內抑制功能?？傊?，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。觀察到調節(jié)和效應記憶 T 細胞池的顯著擴大。這種擴張是細胞內在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內抑制功能。總之，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。這種擴張是細胞內在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內抑制功能?？傊墒?CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。這種擴張是細胞內在的，似乎是由獨立于常見的伽馬鏈依賴性細胞因子信號的 T 細胞受體敏感性增加引起的。Foxp3 和其他監(jiān)管T 細胞標記的表達不依賴于TGF-β 信號和TR2 缺陷T(reg) 細胞保留其體外和體內抑制功能。總之，成熟 CD4(+) T 細胞上缺乏 TGF-β 信號并不負責外周耐受性的破壞，而是控制成年小鼠成熟 T 細胞的穩(wěn)態(tài)。

• 體外T 細胞刺激/激活

Goswami, R., 等。(2012)?！皩?Th9 發(fā)育的 STAT6 依賴性調節(jié)。" J Immunol 188(3): 968-975。

Th 細胞效應子亞群響應特定的細胞因子環(huán)境而發(fā)展。特定細胞因子分泌模式的發(fā)展需要整合可能促進相反途徑發(fā)展的信號。這種范式的一個最近的例子是分泌 IL-9 的 Th9 細胞，它響應 TGF-β 和 IL-4，這些細胞因子分別促進可誘導調節(jié)性 T 細胞和 Th2 細胞的發(fā)育。為了確定這些因子的平衡如何導致 IL-9 分泌的啟動，我們檢查了每個途徑對調節(jié) Th 細胞分化的轉錄因子的影響。我們證明 TGF-β 誘導 PU.1 編碼 Sfpi1 基因座，這與 IL-4 誘導的 STAT6 激活無關。IL-4 激活的 STAT6 是抑制 Th9 細胞中 T-bet 和 Foxp3、抑制 IL-9 產生的轉錄因子的表達所必需的，并且 STAT6 是誘導 IRF4 所必需的，IRF4 促進了 Th9 的發(fā)育。這些數(shù)據(jù)建立了一個調節(jié) IL-9 的轉錄因子網(wǎng)絡，并證明了細胞因子信號的組合如何通過改變一組轉錄因子的表達來產生細胞因子分泌潛力。

• 體內T 細胞耗竭

彭，B.，等。(2009)?！霸谝蜃?VIII 質粒介導的基因治療后，抗 CD3 抗體調節(jié)血友病 A 小鼠的抗因子 VIII 免疫反應。" 血液 114(20)：4373-4382。

基因治療的一個主要障礙是針對轉基因產物的免疫反應的產生。伴隨因子 VIII (FVIII) 質粒注射的連續(xù)五次抗 CD3 治療阻止了針對 FVIII 的抑制性抗體的形成，并在治療的 A 型血友病小鼠中實現(xiàn)了持續(xù)的治療水平的 FVIII 基因表達。重復質粒基因轉移適用于耐受小鼠，不會引起免疫反應。抗 CD3 治療顯著消耗了 CD4+ 和 CD8+ T 細胞，而在治療后的最初幾周內增加了血漿中的轉化生長因子-β 水平以及 CD4+CD25+FoxP3+ 和 CD4+CD25-Foxp3+ 調節(jié)性 T 細胞的頻率。盡管先前消耗的 CD4+CD25+ 細胞并沒有消除耐受性誘導，治療后 6 周從耐受小鼠中過繼轉移 CD4+ 細胞可保護受體小鼠免受抗 FVIII 免疫反應的影響?？?CD3 治療的小鼠對 T 依賴性和 T 非依賴性新抗原產生免疫反應，表明抗 CD3 不會長期阻礙免疫系統(tǒng)。伴隨的 FVIII 質粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉化生長因子-β 水平增加和適應性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調節(jié)性 T 細胞在外周產生的機制，誘導了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度。抗 CD3 治療的小鼠對 T 依賴性和 T 非依賴性新抗原產生免疫反應，表明抗 CD3 不會長期阻礙免疫系統(tǒng)。伴隨的 FVIII 質粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉化生長因子-β 水平增加和適應性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調節(jié)性 T 細胞在外周產生的機制，誘導了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度?？?CD3 治療的小鼠對 T 依賴性和 T 非依賴性新抗原產生免疫反應，表明抗 CD3 不會長期阻礙免疫系統(tǒng)。伴隨的 FVIII 質粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉化生長因子-β 水平增加和適應性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調節(jié)性 T 細胞在外周產生的機制，誘導了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度。伴隨的 FVIII 質粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉化生長因子-β 水平增加和適應性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調節(jié)性 T 細胞在外周產生的機制，誘導了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度。伴隨的 FVIII 質粒 + 抗 CD3 治療通過一種涉及轉化生長因子-β 水平增加和適應性 FVIII 特異性 CD4+Foxp3+ 調節(jié)性 T 細胞在外周產生的機制，誘導了 FVIII 特異性的長期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中預先存在的抗 FVIII 抑制性抗體的滴度。

• 體外T 細胞刺激/激活

Dardalhon, V., 等。(2008)?！癐L-4 抑制 TGF-β 誘導的 Foxp3+ T 細胞，并與 TGF-β 一起產生 IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) 效應 T 細胞。" Nat Immunol 9(12): 1347-1355。 

轉錄因子 Foxp3 對生成調節(jié)性 T 細胞（T(reg) 細胞）至關重要。轉化生長因子-β (TGF-β) 從初始 T 細胞誘導 Foxp3 和抑制性 T(reg) 細胞，而白細胞介素 6 (IL-6) 抑制誘導性 T(reg) 細胞的生成。在這里我們顯示IL-4 阻止了TGF-β 誘導的Foxp3(+) T(reg) 細胞的產生，而是誘導了產生IL-9 和IL-10 的T 輔助細胞群。盡管產生大量 IL-10，但 IL-9(+)IL-10(+) T 細胞沒有表現(xiàn)出任何調節(jié)特性。將 IL-9(+)IL-10(+) T 細胞過繼轉移到重組激活基因 1 缺陷小鼠中會引起結腸炎和周圍神經(jīng)炎，如果 IL-9(+)IL-10( +) T 細胞與 CD45RB(hi) CD4(+) 效應 T 細胞一起轉移。